癌癥作為人類健康的“頭號殺手”，每年導致全球范圍內(nèi)近千萬人死亡。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予兩位免疫學家--美國的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻”。

    詹姆斯·艾利森和本庶佑分別發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點CTLA-4和PD-1，抑制這兩種蛋白的活性可以有效提高自身免疫系統(tǒng)對癌細胞發(fā)起攻擊的能力。TIM-3是繼CTLA-4和PD-1之后，目前研究最為熱門的免疫檢查點之一。選擇性激活TIM-3從而導致免疫逃逸是PD-1抗體免疫治療過程中發(fā)生耐藥的主要機制，可見TIM-3抗體應用前景巨大。

    新興領域 群雄逐鹿

    在中國專利文摘數(shù)據(jù)庫（CNABS）和德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫（DWPI）對TIM-3抗體進行檢索發(fā)現(xiàn)，截止到2019年3月7日，TIM-3抗體領域全球共有376件專利，美國、中國、歐洲和日本是本領域的主要專利產(chǎn)出國。

    TIM-3專利申請的發(fā)展可分為以下幾個階段：第一階段是2010年之前，對于TIM-3在T細胞和自身免疫系統(tǒng)中的作用處于初步研究階段，專利申請量不高，每年的申請量為個位數(shù)。第二階段是從2011年~2014年，隨著對TIM-3分子在T細胞和自身免疫系統(tǒng)中負調(diào)節(jié)作用的深入研究，能夠抑制TIM-3活性的TIM-3抗體逐漸成為研究的熱點。本領域全球專利申請呈緩慢上升趨勢。第三階段是2014年之后，隨著TIM-3抗體研究的深入和臨床試驗的展開，專利申請人逐漸增多，技術更新和發(fā)展更為迅速，TIM-3抗體及其應用的專利申請出現(xiàn)井噴的趨勢。

  在所有TIM-3抗體相關專利申請中，TIM-3抗體產(chǎn)品類專利申請約占總申請量的46%，應用類專利申請占比約為54%。美國、中國、歐洲和日本是本領域的主要專利產(chǎn)出國，美國占比為60.8%。國外通過專利合作條約（PCT）途徑提交的專利申請占比極大，比如美國為83.9%、日本為85.7%。通過對全球TIM-3抗體及其應用領域的專利申請情況的分析發(fā)現(xiàn)，國外各大醫(yī)藥企業(yè)在該領域的申請量遠遠超過了高校和科研院所的申請量，其中排名靠前的醫(yī)藥企業(yè)有諾華制藥、葛蘭素史克、禮來公司、艾吉納斯公司等。以諾華制藥為例，諾華在TIM-3抗體領域提交了11件專利申請，涵蓋了從單克隆抗體、雙特異性抗體到TIM-3抗體與PD-1抗體等的聯(lián)合用藥、與藥物化合物聯(lián)合用藥等各個方面。

    關鍵技術 初露鋒芒

    經(jīng)檢索后發(fā)現(xiàn)國內(nèi)的研究機構進入TIM-3抗體領域較晚，原產(chǎn)國為中國的專利約占國內(nèi)TIM-3抗體領域專利申請總量的17.6%，占比較低。原產(chǎn)國為中國的申請中，公司申請量約為53.8%，高校/科研院所專利申請占比約為46.2%。

    中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所在2011年、2012年、2014年分別針對TIM-3抗體及其應用提交的3件專利申請（公開號分別為CN102492038A、CN103665164A、CN103936853A），是我國在TIM-3抗體領域較早的專利申請。上述3件專利公開了兩種TIM-3單克隆抗體L3A和L3D以及L3A在檢測TIM-3上的應用。

    中國人民解放軍總醫(yī)院在2015年提交的公開號為CN104592388A的專利申請中公開了一種TIM-3單克隆抗體L3B，及其在與藥物、毒素、細胞因子、放射性核素或酶等制備免疫偶聯(lián)物中的應用以及其在制備治療與TIM-3異常表達相關的疾病（如HIV感染導致的疾病、HCV感染導致的疾病、HBV感染導致的疾病、自身免疫性疾病、膿毒癥等）的藥物制劑中的應用。

    江蘇恒瑞制藥在2018年2月通過PCT途徑提交的專利申請公開了高活性和高穩(wěn)定性的TIM-3單克隆抗體。為了解決在鼠源單克隆抗體的異源性問題，恒瑞制藥對單克隆抗體進行了人源化改造獲得了重組嵌合抗體和重組人源化抗體。

    北京百奧賽圖基因生物技術有限公司在2017年提交的公開號為CN108070614A的專利申請，建立了人源化TIM-3基因改造動物模型的新方法，并得到世界首例TIM-3基因人源化動物。

    目前國內(nèi)對于TIM-3抗體領域的研究才剛剛起步。盡管我國在該領域的技術與國外相比還存在一定差距，但經(jīng)過多年的研究，國內(nèi)在TIM-3抗體及其應用領域積累了一定的技術儲備。接下來，國內(nèi)研究人員應該著力尋找靶向TIM-3的高特異性新抗體或者對現(xiàn)有TIM-3抗體功能進一步改進，并探索TIM-3抗體與其他藥物聯(lián)用。

    前景廣闊 大有可為

    目前國內(nèi)外均無TIM-3靶點的藥物獲批上市，但專利申請量排名靠前的醫(yī)藥企業(yè)，如諾華制藥、葛蘭素史克、禮來公司、艾吉納斯公司均有TIM-3抗體藥物產(chǎn)品進入臨床階段。截止到目前為止，全球共有13種TIM-3抗體的在研項目處于臨床前或臨床階段，針對的適應癥均為治療晚期實體瘤。其中研發(fā)進展最快的是諾華制藥的MBG453和葛蘭素史克的TSR-022，目前處于II期臨床階段，其干預措施均為TIM-3抗體與PD-1抗體聯(lián)用。禮來公司、羅氏制藥在此靶點有也有所布局，目前均處于Ⅰ期臨床試驗。禮來公司的LY3321367的干預措施也是TIM-3抗體與PD-1抗體聯(lián)用。羅氏公司的RO7121661是一種TIM-3/PD-1雙特異性抗體，可靶向TIM-3和PD-1雙靶點。而西福根公司的Sym023和艾吉納斯公司的INCAGN2390的干預措施為TIM-3抗體單用。

 目前國內(nèi)在TIM-3抗體領域研究最為靠前的是恒瑞制藥，該公司的TIM-3抗體藥SHR1702于今年四月啟動了臨床試驗。善諏俅駁哪康氖荢HR1702單藥或聯(lián)合PD-1抗體卡瑞利珠單抗在晚期實體瘤受試者中的安全性及耐受性。

    通過以上分析可知，國內(nèi)公司對于TIM-3抗體研究起步較晚，基礎較為薄弱。但是，由于TIM-3抗體是一個較新的領域，賽道并不擁擠，對TIM-3抗體及其應用的研究還需要進一步的探索，國內(nèi)公司將大有可為。